На основе литературных данных проведен анализ основного механизма развития множественной лекарственной устойчивости M. Tuberculosis к современным противотуберкулезным препаратам, вызванной мутацией в гене katG и Ser315Thr
противотуберкулезные препараты, туберкулез легких, МЛУ-ТБ
В настоящее время, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, 3,4 % новых случаев (туберкулеза) ТБ и 18 % ранее леченых случаев ТБ вызваны множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) [1]. Целью данной работы является рассмотрение основного механизма развития лекарственной устойчивости M. Tuberculosis к современным противотуберкулезным препаратам, вызванной мутацией в гене katG и Ser315Thr. Ключом к улучшению диагностики и искоренению лекарственно-устойчивого M. Tuberculosis является понимание механизмов резистентности, вырабатываемых M. Tuberculosis [3, 4].
В отличие от многих других бактериальных патогенов, M. tuberculosis, не приобретает устойчивость к противомикробным препаратам через горизонтально переносимые плазмиды или другие мобильные генетические элементы, точечных посредством геномных делеций, т.е приобретенные мутации передаются потомству, что приводит к накоплению мутаций в геноме [2, 5-8]. Изониазид является пролекарством и активируется каталазо-пероксидазой KatG (кодируемая как Rv1908c) для последующего ингибирования эноил-ACP-редуктазы InhA (Rv1484) клетки. Основным механизмом устойчивости к изониазиду является мутация в katG. При этом наиболее частая Kat G мутация (40-94 %) наблюдается в кодоне 315. Мутация Ser315Thr приводит к изменению активности фермента без способности активировать изониазид, но сохраняет приблизительно 50 % его активности в комплексе: «каталаза-пероксидаза». Таким образом, измененный комплекс: «каталаза-пероксидаза» обеспечивает высокий уровень устойчивости к изониазиду, сохраняя при этом уровень окислительной защиты, достаточный для того, чтобы организм мог поддерживать детоксикационную активность против антибактериальных радикалов хозяина [2, 5-10]. В целом механизм развития лекарственной устойчивости M. Tuberculosis к различным современным противотуберкулезным препаратам имеет разные точки приложения на генном уровне и не всегда связан лишь с происходящей мутацией в гене katG и Ser315Thr.
1. WHO. Global tuberculosis report 2019. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1 (дата обращения 12.12.2021)
2. Ghajavand H. Scrutinizing the drug resistance mechanism of multi- and extensively-drug resistant Mycobacterium tuberculosis: mutations versus efflux pumps. Antimicrob Resist Infect Control. 2019 May 2; 8:70. doi:https://doi.org/10.1186/s13756-019-0516-4. PMID: 31073401; PMCID: PMC6498538.
3. Nguyen T.N. Molecular Diagnosis of Drug-Resistant Tuberculosis; A Literature Review. Front Microbiol. 2019 Apr 16; 10:794. doi:https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00794. PMID: 31057511; PMCID: PMC6477542.
4. Munir A. Identification and Characterization of Genetic Determinants of Isoniazid and Rifampicin Resistance in Mycobacterium tuberculosis in Southern India. Sci Rep. 2019 Jul 16;9(1):10283. doi:https://doi.org/10.1038/s41598-019-46756-x. PMID: 31311987; PMCID: PMC6635374.
5. Liu J. Mutations in Efflux Pump Rv1258c (Tap) Cause Resistance to Pyrazinamide, Isoniazid, and Streptomycin in M. tuberculosis. Front Microbiol. 2019 Feb 19; 10:216. doi:https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00216. PMID: 30837962; PMCID: PMC6389670.
6. Bergval I. Pre-existing isoniazid resistance, but not the genotype of My-cobacterium tuberculosis drives rifampicin resistance codon preference in vitro. PLoS One. 2012;7(1): e 29108. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029108. Epub 2012 Jan 3. PMID: 22235262; PMCID: PMC3250395.
7. McGrath M. Mutation rate and the emergence of drug resistance in My-cobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother. 2014 Feb;69(2):292-302. doi:https://doi.org/10.1093/jac/dkt364.
8. Khan M.T.Pyrazinamide resistance and mutations in pncA among iso-lates of Mycobacterium tuberculosis from Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan. BMC Infect Dis. 2019 Feb 6;19(1):116. doi:https://doi.org/10.1186/s12879-019-3764-2.
9. Jeeves R. E. Mycobacterium tuberculosis Is Resistant to Isoniazid at a Slow Growth Rate by Single Nucleotide Polymorphisms in katG Codon Ser315. PLoS One. 2015 Sep 18;10(9): e0138253. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138253. PMID: 26382066; PMCID: PMC4575197.
10. Brossier F. Performance of the genotype MTBDR line probe as-say for detection of resistance to rifampin and isoniazid in strains of Mycobacte-rium tuberculosis with low- and high-level resistance. J. Clin Microbiol 44:3659-3664.
