На основе литературных данных проведен анализ механизмов развития лекарственной устойчивости M. Tuberculosis к изониазиду (INH) и пиразинамиду (PZA). Было выявлено, что одним механизмом устойчивости к INH является одиночная аминокислотная мутация в гене inhA (S94A), а разнообразный характер мутаций pncA уникален для устойчивости M. Tuberculosis к PZA
изониазид (INH), пиразинамид (PZA), экспрессия генов, устойчивость M. Tuberculosis, мутация, резистентность, окислительно-восстановительный потенциал
Анализ литературных данных позволил, выявить, что одним из механизмов устойчивости к INH является одиночная аминокислотная мутация в гене inhA (S94A), белке-редуктазе носителя жирных кислот, которая вызывает его избыточную экспрессию (сверхэкспрессию) и приводит к титрованию лекарственного средства и увеличению MIC INH. Мутации в области промотора inhA могут составлять до 35 % случаев INH-резистентности [1]. Мутации в кодирующей области inhA редки: I21T, S94A и I95P являются единственными аминокислотными изменениями, обнаруженными в INH-устойчивых клинических изолятах [3].
Чуть реже, по частоте встречаемости являются мутации в промоторной области гена, который кодирует алкилгидропероксид редуктазы пероксиредоксина ahpC. Они были обнаружены приблизительно в 10 % изолятов, устойчивых к изониазиду, но мутации в katG были также обнаружены в этих изолятах. Результирующая избыточная экспрессия алкилгидропероксид редуктазы может компенсировать потерю каталазопероксидазной активности у этих микобактерий [2].
Помимо рассмотренных ранее, в качестве механизма появления резистентности, является изменение окислительно-восстановительного потенциала, т.е. мутация в гене ndh (Rv1854c), кодирующем NADH-дегидрогеназу II типа, мутации в гене mshA (Rv0486), гене микотиолов, кодирующий гликозилтрансферазу и участвующий в биосинтезе микотиола (инозит N-ацетилцистеин глюкозамина, MSH) [7].
Важно отметить и то, что, по сравнению с большинством одиночных генов, участвующих в мутациях katG 315, мутации nе 315 обычно происходят с дальнейшим накоплением мутаций других генов. При этом мутация Ser315Thr, как правило, связана с неблагоприятным исходом лечения, а inhA увеличивает риск развития рецидива [4].
Идентифицированные мутации pncA представляют собой, в основном, миссенс-мутации, вызывающие аминокислотные замены, а в некоторых случаях нуклеотидные вставки или делеции, и нонсенс-мутации в структурном гене pncA или в предполагаемой области промотора pncA (в позиции −11). Разнообразный характер мутаций pncA уникален для устойчивости к PZA и окончательно не изучен. Мутации приводят к снижению или потере активности PZase или уменьшению экспрессии гена pncA [5, 6].
1. Khan M.T. Pyrazinamide resistance and mutations in pncA among isolates of My-cobacterium tuberculosis from Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan. BMC Infect Dis. 2019 Feb 6;19(1):116. doi:https://doi.org/10.1186/s12879-019-3764-2. PMID: 30728001; PMCID: PMC6364397.
2. Jeeves R.E. Mycobacterium tuberculosis Is Resistant to Isoniazid at a Slow Growth Rate by Single Nucleotide Polymorphisms in katG Codon Ser315. PLoS One. 2015 Sep 18;10(9): e0138253. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138253. PMID: 26382066; PMCID: PMC4575197.
3. Brossier F. Performance of the genotype MTBDR line probe assay for detection of resistance to rifampin and isoniazid in strains of Mycobacterium tuberculosis with low- and high-level resistance. J Clin Microbiol 44:3659-3664.
4. Vilcheze C. Mycothiol biosynthesis is essential for ethionamide susceptibility in Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 69:1316-1329.
5. Werngren J. Non-pncA Gene-Mutated but Pyrazinamide-Resistant Mycobacte-rium tuberculosis: Why Is That? J Clin Microbiol. 2017 Jun;55(6):1920-1927. doi:https://doi.org/10.1128/JCM.02532-16. Epub 2017 Apr 12. PMID: 28404681; PMCID: PMC5442549.
6. Shi W. Introducing RpsA Point Mutations Δ438A and D123A into the Chromosome of Mycobacterium tuberculosis Confirms Their Role in Causing Resistance to Pyrazinamide. Antimicrob Agents Chemother. 2019 May 24;63(6): e02681-18. doi:https://doi.org/10.1128/AAC.02681-18. PMID: 30858213; PMCID: PMC6535565.
7. Vilchèze C, Jacobs WR Jr. Resistance to Isoniazid and Ethionamide in Mycobac-terium tuberculosis: Genes, Mutations, and Causalities. Microbiol Spectr. 2014 Aug;2(4): MGM2-0014-2013. doi:https://doi.org/10.1128/microbiolspec.MGM2-0014-2013.
