Based on the literature data, the mechanisms of development of M. Tuberculosis drug resistance to isoniazid (INH) and pyrazinamide (PZA) were analyzed. It was revealed that one mechanism of resistance to INH is a single amino acid mutation in the inhA gene (S94A). And the diverse nature of pncA mutations is unique for the resistance of M. Tuberculosis to PZA
isoniazid (INH), pyrazinamide (PZA), gene expression, M. resistance Tuberculosis, mutation, resistance, redox potential
Анализ литературных данных позволил, выявить, что одним из механизмов устойчивости к INH является одиночная аминокислотная мутация в гене inhA (S94A), белке-редуктазе носителя жирных кислот, которая вызывает его избыточную экспрессию (сверхэкспрессию) и приводит к титрованию лекарственного средства и увеличению MIC INH. Мутации в области промотора inhA могут составлять до 35 % случаев INH-резистентности [1]. Мутации в кодирующей области inhA редки: I21T, S94A и I95P являются единственными аминокислотными изменениями, обнаруженными в INH-устойчивых клинических изолятах [3].
Чуть реже, по частоте встречаемости являются мутации в промоторной области гена, который кодирует алкилгидропероксид редуктазы пероксиредоксина ahpC. Они были обнаружены приблизительно в 10 % изолятов, устойчивых к изониазиду, но мутации в katG были также обнаружены в этих изолятах. Результирующая избыточная экспрессия алкилгидропероксид редуктазы может компенсировать потерю каталазопероксидазной активности у этих микобактерий [2].
Помимо рассмотренных ранее, в качестве механизма появления резистентности, является изменение окислительно-восстановительного потенциала, т.е. мутация в гене ndh (Rv1854c), кодирующем NADH-дегидрогеназу II типа, мутации в гене mshA (Rv0486), гене микотиолов, кодирующий гликозилтрансферазу и участвующий в биосинтезе микотиола (инозит N-ацетилцистеин глюкозамина, MSH) [7].
Важно отметить и то, что, по сравнению с большинством одиночных генов, участвующих в мутациях katG 315, мутации nе 315 обычно происходят с дальнейшим накоплением мутаций других генов. При этом мутация Ser315Thr, как правило, связана с неблагоприятным исходом лечения, а inhA увеличивает риск развития рецидива [4].
Идентифицированные мутации pncA представляют собой, в основном, миссенс-мутации, вызывающие аминокислотные замены, а в некоторых случаях нуклеотидные вставки или делеции, и нонсенс-мутации в структурном гене pncA или в предполагаемой области промотора pncA (в позиции −11). Разнообразный характер мутаций pncA уникален для устойчивости к PZA и окончательно не изучен. Мутации приводят к снижению или потере активности PZase или уменьшению экспрессии гена pncA [5, 6].
1. Khan M.T. Pyrazinamide resistance and mutations in pncA among isolates of My-cobacterium tuberculosis from Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan. BMC Infect Dis. 2019 Feb 6;19(1):116. doi:https://doi.org/10.1186/s12879-019-3764-2. PMID: 30728001; PMCID: PMC6364397.
2. Jeeves R.E. Mycobacterium tuberculosis Is Resistant to Isoniazid at a Slow Growth Rate by Single Nucleotide Polymorphisms in katG Codon Ser315. PLoS One. 2015 Sep 18;10(9): e0138253. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138253. PMID: 26382066; PMCID: PMC4575197.
3. Brossier F. Performance of the genotype MTBDR line probe assay for detection of resistance to rifampin and isoniazid in strains of Mycobacterium tuberculosis with low- and high-level resistance. J Clin Microbiol 44:3659-3664.
4. Vilcheze C. Mycothiol biosynthesis is essential for ethionamide susceptibility in Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 69:1316-1329.
5. Werngren J. Non-pncA Gene-Mutated but Pyrazinamide-Resistant Mycobacte-rium tuberculosis: Why Is That? J Clin Microbiol. 2017 Jun;55(6):1920-1927. doi:https://doi.org/10.1128/JCM.02532-16. Epub 2017 Apr 12. PMID: 28404681; PMCID: PMC5442549.
6. Shi W. Introducing RpsA Point Mutations Δ438A and D123A into the Chromosome of Mycobacterium tuberculosis Confirms Their Role in Causing Resistance to Pyrazinamide. Antimicrob Agents Chemother. 2019 May 24;63(6): e02681-18. doi:https://doi.org/10.1128/AAC.02681-18. PMID: 30858213; PMCID: PMC6535565.
7. Vilchèze C, Jacobs WR Jr. Resistance to Isoniazid and Ethionamide in Mycobac-terium tuberculosis: Genes, Mutations, and Causalities. Microbiol Spectr. 2014 Aug;2(4): MGM2-0014-2013. doi:https://doi.org/10.1128/microbiolspec.MGM2-0014-2013.
